비알코올 지방간에 B형간염 치료제가 효과적

최근 서구화된 식생활과 운동 부족으로 술을 마시지 않아도 간에 지방이 축척되는 비알코올 지방간 환자가 늘고 있지만, 승인된 치료제가 없는 가운데, 경구용 만성 B형 간염 치료제가 비알코올 지방간 개선에도 효과적이라는 연구결과가 국제 학술지에 발표됐다.   

가톨릭대학교 서울성모병원은 11월 24일, 최근 소화기내과 성필수 교수(교신저자)와 의생명건강과학과 석사과정 노푸른 연구원(제1저자) 연구팀이 동물모델(쥐)을 이용해 테노포비르 알라페나미드(TAF) 약물이 비알코올 지방간을 개선하는 것을 최초로 규명했다고 전했다.

테노포비르 알라페나미드란 테노포비르의 표적화 전구약물(Novel Targeted Prodrug: 기존의 의약품과는 화학구조나 본질적인 구성 자체가 다른 것으로 체내의 대사과정을 거치면서 효과가 나타나는 약물. 전구약물은 체외에서는 약효가 없는데 체내에 들어왔을 때 대사효소에 의해 대사가 되면 약효를 나타내는 약으로 이는 약물의 화학 구조적인 변화를 통해 원하는 표적에 물질이 효과를 보이게 하는 것이다.)로, 지난 2016년 미국에서 성인 만성 B형 간염 환자를 위한 경구 치료제로 처음 승인됐다. 

테노포비르 알라페나미드는 기존 만성 B형간염 약에 비해 향상된 혈장 안정성으로 약효성분을 간세포에 보다 효율적으로 전달하는 차별화 된 작용기전을 가지며, 그 결과 혈장 내 약물전신노출을 약 89% 줄이며 신장 및 골 안전성을 높였다. 

중요한 것은 테노포비르 알라페나미드가 기존 약물과 마찬가지로 강력한 항바이러스효과를 지니지만 부가적으로 간기능을 더욱 개선(ALT 정상화율이 더 향상됨)시킨다는 사실이었는데, 그 기전은 그동안 밝혀지지 않았다.    

▲ Tenofovir alafenamide (TAF) 치료는 비알코올성 스테토 간염 (NASH) 마우스 모델에서 간 손상을 개선하는 것이 확인됐다. (A) 실험 일정 스트렙토조토신(STZ) 주사와 고지방 고콜레스테롤(HFHC) 다이어트를 이용한 NASH 마우스 모델. C57BL/6J 마우스에 0.2mg STZ 주사 후 HFHC 투여 후 식이요법 또는 탄수화물(CHO) 식이요법과 모의요법 또는 TAF요법으로 치료한다. NASH는 STZ 피하주사를 4주간 투여한 후 HFHC 식이요법으로 발생하였다(n = 6–10). (B) STZ 주입 HFHC-fed NASH 실험동물의 혈청 알라닌 아미노기 전이효소(ALT), 아스파르트산 아미노기 전이효소(AST) 및 트리글리세리드(TRIG) 모의 또는 TAF로 치료. (C) 헤마톡실린과 에오신, 시리우스 레드, 항지질 다당류(LPS) 및 모의 또는 TAF로 처리된 STZ 주입 HFHC-fed NASH 실험 동물 간에서 항톨라이크 수용체 4(TLR4) 발현. 원래 배율: 50 ×이었다. (D) 각 처리 그룹에서 LPS- 및 TLR4-양성 세포의 빈도 비교 및 그룹당 5개의 간 섹션이 있는 필드 비교와 각 치료군 간 마우스 간 검체의 NASH Activity Score(NAS) 비교. 시리우스 적색으로 염색된 간 부분의 형태측정 분석은 5부터 수행되었다. (E) 실험 일정: 콜린 결핍, L-아미노산 정의, 고지방(CDAHF) 다이어트 사료 모의 또는 TAF를 사용하는 NASH 마우스 모델의 경우. C57BL/6J 생쥐는 다음을 위해 CDAHF 또는 CHO 식단을 먹였다. 6주(n = 7–10). (F) 모의 또는 TAF로 처리된 CDAHF 식이 공급 NASH 실험 동물의 혈청 ALT, AST 및 TRIG 수준. * p < 0.05, * * p < 0.001, * * * p < 0.001.

성 교수팀은 비알코올 지방간 동물 모델을 이용, 테노포비르 알라페나미드를 투여했을 때 혈액 ALT(알라닌아미노전이효소), AST(아스파테이트아미노전이효소) 수치가 개선되고 간세포 손상이 감소되는 것을 확인했다.  

또한 테노포비르 알라페나미드가 간세포(간 내 단핵 식세포) 내 AKT 단백질(활성화되면 염증을 유발하는 중요 단백질) 활성화를 억제해 항염증 효과를 얻어 비알코올 지방간이 개선되는 것을 처음으로 규명했다.

건강한 간은 무게의 5% 정도 지방이 존재하며, 그 이상 지방이 침착되면 지방간이라 한다. 

지방간은 흔히 과음해 발생하는 알코올성을 생각하지만, 술을 마시지 않아도 발생하는 비알코올성 지방간이 80%이며, 간복부 초음파검사와 간이 손상되며 혈액으로 빠져 나오는 ALT, AST 등 간 효소 수치를 측정하는 혈액검사 등으로 진단하는데, 대부분 증상이 없어 다른 목적으로 검사를 하다 우연히 발견되는 경우가 많다.

비알코올 지방간은 당뇨병, 고지혈증과 같은 대사질환과 연관돼 발생하는데, 주요원인은 서구화된 식생활, 운동 부족, 개개인의 유전적 결함이다. 

건강보험심사평가원에 따르면, 비알코올 지방간으로 병원을 찾은 환자는 2017년 28만3,038명에서 2021년 40만5,950명으로 최근 5년 새 40% 이상 증가했다. 

비알코올 지방간을 방치하면 비알코올 지방간염으로 진행할 수 있으며, 간경변증, 간암으로 발전할 수 있다. 

성필수 교수는 "이번 연구는 테노포비르 알라페나마이드가 여타의 항바이러스제에 비해 간기능 정상화율이 유의하게 높다는 것을 설명할 수 있는 이론적 근거를 제공하는 것에 의의가 있다"라며, "현재 비알코올 지방간 치료제로 승인된 약물은 없어, 환자들에게 적극적인 체중 감량, 적절한 식사요법, 유산소 운동을 권해드리고 있는데, 이번 연구 결과로 표준 치료법이 정립된다면, 비알코올 지방간이 심한 환자들이 중증 간질환으로 진행되는 것을 예방할 수 있는 있을 것"이라고 희망했다.  

이번 연구 결과는 약리학 분야 국제학술지 '생물의학 및 약물치료(Biomedicine & Pharmacotherapy)' (인용지수 7.419)에 11월 3일자로 게재됐다. 

서울성모병원 리더연구자 연구비 및 기술사업화 연구비, 한국연구재단 개인기초연구의 지원을 받았고, 현재 특허출원이 되었으며, 임상시험 및 제약사 기술 이전을 계획 중이다.